Il Regolamento (UE) 2021/2282 relativo alla valutazione delle tecnologie sanitarie (HTA)
Il Regolamento (UE) 2021/2282 relativo alla valutazione delle tecnologie sanitarie (HTA)
Executive summary
In the Life science industry, and specifically in the pharmaceutical sector, the principle that incremental innovation is always a marginal improvement cannot apply, as innovation is not only related to the development of new molecules and biological compounds, but also to the discovery of previously unknown therapeutic effects of known molecules. But there is no doubt that evidence-based medicine must be able to be evaluated through scientifically uniform criteria.
Regulation (UE) 2021/2282 is motivated by the necessity to standardize, at least from a scientific point of view, the evaluation aspect in the different health systems that share, in parallel, a cross-border dimension (Directive 2011/24/EU).
The article goes through the essential points of the Regulation and the first implementing act (Regulation 2024/1381) until it identifies the complexities of the current HTA competencies in Italy.
One aspect seems certain: it will be very difficult to allow the health technology developer to produce locally documentation beyond what is assessed at the European level.
But on the other hand, it will be necessary to see how the local evaluation dynamics concerning the economic aspects of the technology will be able to adjust according to the spending capacity of the member State/Region.
Not least, what the consequences in the context of public procurement dynamic will be, in order to allow competition between companies to still be guaranteed, despite the HTA evaluation or, how/if the HTA will be able to modify the market and/or to introduce a new element to evaluate the “relevant market”.
PREMESSA
In linea molto generale potremmo dire che il diffondersi delle tecnologie e la accessibilità dei processi produttivi, nonché la condivisione delle informazioni derivanti dalla ricerca scientifica, ha portato negli ultimi anni ad un aumento dei prodotti sanitari sul mercato.
La stessa innovazione, ormai, spesso si caratterizza per essere una sorta di innovazione incrementale, che parte da paradigmi preesistenti per migliorarne le caratteristiche sono diversi aspetti, nella prospettiva – appunto - di un continuo miglioramento.
Nel settore farmaceutico non può applicarsi il principio per il quale l’innovazione incrementale è sempre un miglioramento marginale, in quanto l’innovazione non è solo legata allo sviluppo di nuove molecole e composti biologici, ma anche alla scoperta di effetti terapeutici precedentemente ignoti di molecole note.
Ma per valutare l’innovazione, anche incrementale, i processi di autorizzazione canonici potrebbero non essere sufficienti poiché non contengono quegli strumenti idonei a valutare il cd. valore aggiunto; si tratta di un aspetto che, nel caso dei medicinali, viene apprezzato nella pratica clinica, realizzando quella che viene definita essere la evidence based medicine.
Le motivazioni che sono alla base del Regolamento (UE) 2021/2282 del 15 Dicembre 2021, relativo alla valutazione delle tecnologie sanitarie e che modifica la direttiva 2011/24/UE, non sono solo legate a valutare le tecnologie sanitarie attraverso un processo basato su evidenze scientifiche, ma consistono anche nella necessità di uniformare, almeno sotto il profilo scientifico, l’aspetto valutativo nei diversi sistemi sanitari accomunati, parallelamente, da una dimensione transfrontaliera.
Su quest’ultimo aspetto è da tener presente che la Direttiva 2011/24/UE aveva già stabilito che l’Unione è tenuta a sostenere, e a facilitare, la cooperazione e lo scambio di informazioni scientifiche tra gli Stati membri nell’ambito di una rete volontaria, che collega fra loro autorità o organismi nazionali responsabili dell’Health Technology Assesment (HTA) designati dagli Stati membri.
In generale, gli obiettivi della Direttiva 2011/24/UE in parte ancora inattuati nei contenuti programmatici, sono molto ambiziosi; essa è stata attuata in Italia con il Decreto Legislativo 4 marzo 2015 n. 38, e la possibilità di fornire elementi scientifici valutativi comuni e condivisi nell’Unione è senz’altro a vantaggio di un miglior e agile accesso alla continuità terapeutica o al riconoscimento delle prestazioni sanitarie nei vari paesi membri.
Il Regolamento non nasce dal nulla, ma dalla esperienza dell’EUnetHTA, un network collaborativo europeo che ha operato dal 2016 fino al 2023 mettendo in connessione le agenzie governative degli Stati membri, anche a livello Regionale del singolo Stato, per facilitare una collaborazione nell’uso applicativo dell’HTA.
L’HTA è, in generale, un processo decisionale razionale su base scientifica, la metodologia usata da EUnetHTA è quella dell’HTA Core Model ®, un framework metodologico che consiste nel seguire tre componenti: 1) un insieme standardizzato di domande che consente agli utenti di individuare le specifiche domande da porre secondo un struttura gerarchica predefinita, 2) una guida metodologica per aiutare a rispondere alle domande, su questo si raccomanda l’uso di linee guida e orientamenti già esistenti e generalmente riconosciuti (ad esempio le linee guida metodologiche EUnetHTA, Cochrane, Handbook4 e la rete EQUADORS) insieme ad altre raccomandazioni metodologiche, 3) una struttura comune per la presentazione dei risultati in un formato standardizzato di “coppia domanda – risposta”.
Il Regolamento entrerà a regime a decorrere dal 12 gennaio 2025, fino a quella data rimarrà a disposizione la rete HTA network stabilita ai sensi dell’articolo 15 della Direttiva 2011/24/EU.
Alquanto curioso il fatto che, nonostante l’efficacia del Regolamento sia postergata al 12 gennaio 2025 la rete EUnetHTA abbia cessato la propria attività il 16 settembre 2023; conferma – probabilmente – del fatto che la rete EUnetHTA non abbia prodotto i risultati attesi e che l’elemento collaborativo che ne era alla base è sostanzialmente venuto meno.
In effetti, l’utilizzo del modello di cooperazione di EUnetHTA nel corso degli anni, essendo basato su una componente volontaria su singoli progetti è rimasto sempre limitato, spesso relegato a situazioni di contingente emergenza, per cui non è mai stato risolto il problema della duplicazione delle valutazioni da parte degli organismi di HTA della stessa tecnologia, nel medesimo arco temporale, nei diversi Stati membri.
Tuttavia, l’HTA è espressamente riconosciuto dal Consiglio dell’Unione come un utile strumento di politica sanitaria che consente, attraverso l’uso di strumenti probatori scientifici, di riconoscere l’innovazione nel settore della sanità nella prospettiva del beneficio al paziente.
IL REGOLAMENTO – ALCUNI ASPETTI DI RILIEVO
Gli obiettivi del Regolamento si sviluppano su tre ambiti, il primo è quello di definire delle procedure per la cooperazione degli Stati membri in materia di tecnologie sanitarie a livello europeo, il secondo di individuare un meccanismo per la valutazione clinica congiunta delle tecnologie sanitarie facendo in modo che tale valutazione si svolga una sola volta a livello europeo, il terzo la individuazione di norme e metodologie comuni per la valutazione di tali tecnologie sanitarie.
Per tecnologia sanitaria si intende «un medicinale, un dispositivo medico o delle procedure mediche o chirurgiche come pure delle misure per la prevenzione, la diagnosi o la cura delle malattie utilizzate nel settore dell’assistenza sanitaria»; si tratta quindi di una definizione piuttosto ampia, non limitata ai medicinali in senso stretto, estesa ai dispositivi medici, ma che abbraccia anche le cd. procedure mediche o chirurgiche (definizione abbastanza ampia, per quale bisognerà osservare quale sarà lo sviluppo interpretativo).
Appare quindi subito, piuttosto evidente, che degli ambiti così estesi richiedono una definizione piuttosto precisa di quelli che sono i contorni delle competenze, all’interno delle quali la attività oggetto del Regolamento possa esercitarsi, pur rispettando i ruoli e le autorità dei singoli stati membri.
Si tratta di un aspetto che appare solo parzialmente risolto dal medesimo Regolamento, laddove afferma che rimane impregiudicata la competenza degli Stati membri di trarre conclusioni sull’efficacia relativa delle tecnologie sanitarie o, a adottare decisioni sull’uso di una tecnologia sanitaria nel rispetto del contesto sanitario nazionale specifico. In altri termini il Regolamento non interferisce con le decisioni in materia di fissazione di prezzi di rimborso, né con la gestione e la fornitura di servizi sanitari o di assistenza medica né con l’assegnazione di risorse a loro destinate.
Tuttavia, fermo restando questo aspetto, non irrilevante, di non interferenza nelle politiche di fissazione dei livelli di assistenza nei singoli stati membri, non possiamo tralasciare il fatto che il processo di valutazione delle tecnologie sanitarie così come definito nel Regolamento include anche una valutazione che tiene conto anche di aspetti di natura economica. Tale processo viene infatti definito come un «processo pluridisciplinare che sintetizza le informazioni sugli aspetti medici, sociali e relativi ai pazienti nonché sulle questioni economiche ed etiche connesse all’uso di una tecnologia sanitaria, in modo sistematico, imparziale e solido».
Il passaggio cruciale nei rapporti con le competenze degli stati membri è nei considerando (14) e (15) del Regolamento; da un lato l’assegnazione di risorse da destinare alle scelte di politica sanitaria rientrano nella responsabilità degli Stati membri ai sensi dell’articolo 168 del TFUE, dall’altro i processi di HTA ai sensi del Regolamento dovrebbero garantire che non vi siano giudizi di valore in modo da rispettare le responsabilità degli Stati membri.
I risultati delle valutazioni congiunte non devono pregiudicare la discrezionalità degli stati membri di effettuare valutazioni sul valore clinico aggiuntivo né predeterminare livelli di fissazione dei prezzi di rimborso, così come afferma il Considerando (14).
Sotto il profilo meramente nomenclatorio, le procedure valutative previste nel Regolamento sono sostanzialmente tre: 1) la valutazione clinica congiunta, 2) la valutazione non clinica e 3) la valutazione collaborativa. A parte la valutazione collaborativa, che riguarda la valutazione clinica di un dispositivo medico o di un dispositivo medico-diagnostico in vitro, le altre due, ossia la valutazione clinica congiunta e la valutazione non clinica, appaiono essere due procedure sostanzialmente complementari. La prima, infatti, si svolge attraverso la raccolta scientifica e la analisi comparativa delle evidenze cliniche disponibili, la seconda, invece, si sviluppa su aspetti non clinici, ossia il costo, la valutazione economica, gli aspetti etici, organizzativi, sociali e giuridici connessi all’uso della tecnologia sanitaria.
Il Regolamento, tuttavia, si limita a disciplinare solo la valutazione clinica congiunta, segno – forse - che il costo e la valutazione economica, nonché altri aspetti ad essi associati, sono parte di una area più o meno grigia su cui si gioca la competenza con gli Stati membri.
Non c’è dubbio che tra le motivazioni vi è anche l’obiettivo di alleggerire le incombenze burocratiche ed amministrative, soprattutto perché piccole imprese che notoriamente hanno risorse limitate, nel presentare gli stessi dati, informazioni, analisi ed altre evidenze a Stati membri diversi ed in momenti diversi. L’obiettivo, quindi, è quello di evitare la moltiplicazione delle trasmissioni e le diverse tempistiche che possono comportare anche un accesso al mercato diversificato nel tempo nei vari paesi membri, con ciò contribuendo alla rimozione di ostacoli e distorsioni all'accesso al mercato.
Il Regolamento, prevede poi che le autorità e gli organismi nazionali procedano secondo un approccio graduale, con un'iniziale analisi di un numero ridotto di medicinali sottoposti a valutazione congiunta e soltanto successivamente effettuare le valutazioni su altri medicinali autorizzati con procedura centralizzata e in particolare nel caso in cui vi sia l'autorizzazione per una nuova indicazione terapeutica.
Un altro elemento di sostanziale novità è rappresentato dalla istituzionalizzazione del sistema di Horizon Scanning, che dovrebbe consentire la individuazione tempestiva di tecnologie emergenti con un presumibile impatto significativo sulla sanità nonché, ma questo e un obiettivo abbastanza ambizioso, orientare la ricerca scientifica. Non è escluso peraltro, che tale sistema di Horizon Scanning possa essere uno strumento utile per fornire a livello europeo informazioni utili sotto il profilo scientifico ed assistenziale per una pianificazione a lungo termine. Un ambito nel quale questo approccio potrebbe avere una più immediata applicazione è senz'altro quello dell'attuazione di programmi di vaccinazione, nonché la possibilità di anticipare le strategie rivolte alla prevenzione e alla cura di patologie particolarmente presenti nel territorio europeo sotto il profilo epidemiologico, o nei programmi di screening, sempre nella prospettiva di evitare una frammentazione valutativa a livello dei singoli Stati membri.
Sotto il profilo procedurale, l’organismo centrale del processo di HTA è il Gruppo di Coordinamento degli Stati membri, i cui membri sono designati dai singoli Stati e che hanno il potere di nominare i membri dei sottogruppi, designando inoltre gli organismi e le autorità nazionali o regionali quali membri dei sottogruppi del Gruppo di Coordinamento.
Le decisioni vengono prese per consenso, nel caso in cui non fosse possibile si applica il criterio della maggioranza semplice degli Stati membri.
Il Gruppo di Coordinamento appare essere per lo più un organo politico-tecnico, ha molti poteri tutti elencati al comma 7 dell’articolo 3 del Regolamento.
Il Regolamento richiede che le funzioni del Gruppo di Coordinamento vengano svolte in maniera indipendente, imparziale e trasparente; per questo sono obbligati a dichiarare annualmente eventuali propri interessi finanziari o ogni altro fatto o circostanza che possa comportare o determinare un conflitto di interesse. Inoltre, gli eventuali interessi in conflitto con la loro indipendenza ed imparzialità devono essere dichiarati prima di ogni riunione e la decisione della Commissione deve essere sinteticamente iscritta nel verbale della riunione. I medesimi obblighi si applicano anche ai pazienti, esperti clinici ed agli altri esperti che potrebbero essere chiamati ad esprimersi nell’ambito delle valutazioni del Gruppo di Coordinamento.
Un aspetto di notevole interesse ed importanza è lo scambio informativo tra il Gruppo di Coordinamento e l’attività dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), si tratta di un processo che deve essere supportato e sostenuto dalla Commissione e che deve inserirsi nell’ambito della predisposizione del programma di lavoro annuale del Gruppo.
Per quanto concerne le valutazioni cliniche congiunte dei medicinali le date di implementazione sono:
• 12 gennaio 2025 per tutti i medicinali contenenti nuove sostanze attive in merito ai quali il richiedente dichiara della domanda di autorizzazione alla immissione in commercio l’indicazione terapeutica per il trattamento del cancro e per i medicinali per le terapie avanzate
• 13 gennaio 2028 per i medicinali orfani
• 13 gennaio 2030 per gli altri medicinali
Si tratta tuttavia di date relativamente derogabili poiché la Commissione, su raccomandazione del gruppo di coordinamento, può adottare un atto di esecuzione che stabilisca una valutazione clinica congiunta in data anteriore rispetto alle date stabilite, a condizione che il medicinale possa rispondere a un bisogno medico non soddisfatto o a una emergenza di sanità pubblica oppure abbia un impatto significativo sui sistemi sanitari.
Il procedimento delle valutazioni congiunte viene di fatto condotto dal sottogruppo designato dal Gruppo di Coordinamento, all’interno di esso vengono nominati un valutatore e un co-valutatore provenienti da Stati membri differenti con il compito di effettuare la valutazione clinica congiunta. Per tali nomine si tiene conto delle competenze scientifiche necessarie per la valutazione. L’ambito di valutazione viene definito dal medesimo sottogruppo nominato e tiene conto di alcuni parametri quali: popolazione di pazienti, intervento o interventi, comparatore i comparatori ed esiti di salute. Si tratta di parametri perno della valutazione sui quali verranno applicati i processi metodologici della valutazione di HTA specifica.
Il procedimento di valutazione vede il soggetto titolare del prodotto oggetto di valutazione in una posizione parzialmente attiva, probabilmente non si tratta a bene vedere di un vero o proprio diritto di partecipazione procedimentale (almeno così come lo consociamo nel procedimento amministrativo italiano) ma ad esso è attribuito l’onere di presentare il cosiddetto Fascicolo dello Sviluppatore di tecnologie sanitarie.
Tale fascicolo deve soddisfare i seguenti requisiti:
a) le evidenze trasmesse sono complete per quanto riguarda gli studi e i dati disponibili che potrebbero servire da base per la valutazione;
b) i dati sono stati analizzati utilizzando metodi appropriati per rispondere a tutti i quesiti di ricerca della valutazione;
c) la presentazione dei dati è ben strutturata e trasparente per consentire una valutazione adeguata entro i tempi limitati a disposizione;
d) il fascicolo comprende la documentazione alla base in relazione alle informazioni presentate per consentire ai valutatori e ai co-valutatori di verificare l’accuratezza di tali informazioni.
Il fascicolo è la documentazione istruttoria su cui si basa la valutazione clinica congiunta, che viene esplicitata e formalizzata in una relazione di sintesi. Tale relazione non conterrà alcun giudizio di valore o conclusioni circa il valore clinico aggiunto complessivo della tecnologia sanitaria oggetto di valutazione, ma dovrà contenere solo una analisi scientifica descrittiva che contenga i seguenti aspetti:
a) gli effetti relativi della tecnologia sanitaria valutata sugli esiti di salute in relazione ai parametri selezionati, che si basano sull’ambito di valutazione;
b) il grado di certezza degli effetti relativi in considerazione dei punti di forza e dei limiti delle evidenze disponibili
I tempi per la definizione dell’istruttoria appaiono essere abbastanza rapidi nel senso che essa deve concludersi, per i medicinali entro 30 giorni dalla adozione della decisione della Commissione che rilascia auna autorizzazione all’immissione in commercio, data entro la quale – appunto – il gruppo di coordinamento deve approvare il progetto di relazione.
Il progetto di relazione deve poi essere sottomesso alla Commissione per un riesame procedurale, la Commissione ha il compito di verificare la conformità alle norme procedurali.
Il luogo nel quale avverrà lo scambio di informazioni tra i soggetti che partecipano a vario titolo al processo di HTA è la piattaforma informatica, prevista nell’articolo 30 del Regolamento, che prevede tra l’altro una pagina web accessibile al pubblico. Su questo aspetto, effettivamente, il Regolamento stabilisce un elenco di informazioni che devono essere obbligatoriamente rese pubbliche nella piattaforma informatica e che vanno nella direzione di rendere trasparente tutto il processo di valutazione ed il funzionamento degli organi deputati al procedimento, fermo restando la confidenzialità sulle informazioni ritenute tali.
I tre anni di tempo per l’entrare a regime del Regolamento sono il tempo che la Commissione e gli Stati membri hanno a disposizione per allestire tutto il framework organizzativo previsto nel Regolamento, dal Gruppo di Coordinamento ai sottogruppi a tutti gli altri stakeholders contemplati. Ma soprattutto è un tempo necessario affinché vengano implementati tutti gli atti delegati previsti, la documentazione relativa ai criteri metodologici e, in particolare, affinché gli Stati membri adottino le necessarie azioni interne, anche legislative e regolamentari, al fine di adattare i loro sistemi di HTA esistenti alle nuove disposizioni del Regolamento.
IL PRIMO ATTO IMPLEMENTATIVO E POSSIBILI SCENARI ITALIANI
Il primo atto implementativo del Regolamento, da parte della Commissione, è Regolamento 2024/1381 del 25 maggio 2024 che stabilisce le “norme procedurali per l’interazione durante la preparazione e l’aggiornamento delle valutazioni cliniche congiunte dei medicinali per uso umano a livello di Unione, lo scambio di informazioni in merito a tale preparazione e tale aggiornamento e la partecipazione a queste ultime attività, nonché modelli per tali valutazioni cliniche congiunte”.
• Una sorta di principio di immediatezza per il quale lo sviluppatore di tecnologie sanitarie deve fornire al segretariato dell’HTA tutte le informazioni utili alla valutazione clinica congiunta nello stesso momento in cui presenta all’European Medicine Agency la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio;
• Una osmosi informativa tra l’EMA ed il segretariato dell’HTA durante tutto il processo valutativo della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio che, tra l’altro, prevede che l’EMA trasmetta al segretariato HTA la bozza di riassunto delle caratteristiche del prodotto e la relazione di valutazione di cui, rispettivamente, all’articolo 9, paragrafo 4, lettere a) ed e), del regolamento (CE) n. 726/2004 entro sette giorni dall’adozione del parere definitivo da parte del comitato per i medicinali per uso umano;
• Il ruolo centrale istruttorio del segretariato HTA nel trasmettere al Gruppo di coordinamento tutte le informazioni di volta in volta ricevute dall’EMA, dallo sviluppatore delle tecnologie sanitarie, dai pazienti e dagli esperti clinici;
• i compiti specifici del sottogruppo delle valutazioni cliniche congiunte (sottogruppo JCA) sulla base della istruttoria compiuta dal segretariato HTA; tra i suoi compiti anche quello di selezionare in via definitiva i pazienti e gli esperti clinici da consultare nella valutazione clinica congiunta, dopo che – eventualmente – la Commissione si sia espressa in merito alla valutazione del conflitto di interessi.
Il Regolamento esecutivo contiene la descrizione della dettagliata procedura che il sottogruppo JCA deve seguire per effettuare la valutazione congiunta con tutti i casi incidentali che potrebbero verificarsi.
Gli ulteriori e successivi atti di esecuzione a norma dell’articolo 15 del Regolamento dovranno riguardare la cooperazione con i gruppi di esperti e gli organismi notificati in merito alla preparazione ed all’aggiornamento delle valutazioni cliniche congiunte, nonché le interazioni con e tra il gruppo di coordinamento ed i suoi sottogruppi e gli sviluppatori di tecnologie sanitarie, i pazienti, gli esperti clinici e gli altri esperti pertinenti.
Per quanto concerne il contesto italiano, le competenze in materia di HTA sono condivise tra l’Agenzia Italiana del Farmaco e l’Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari ma, verosimilmente, essendo la prima nettamente focalizzata sulla fase di valutazione ed approvazione ai fini dell’autorizzazione all’immissione in commercio dei medicinali, il legislatore potrebbe andare anche nella direzione di consolidare le competenze dell’AGENAS sul tema dell’HTA. Un ulteriore elemento che andrebbe a rafforzare questa ipotesi è il fatto che AGENAS già svolge attività di supporto alle Regioni, “per la promozione di attività stabili a livello regionale e locale, di programmazione e valutazione dell’introduzione e gestione delle innovazioni tecnologiche (Health Technology Assesment - HTA) e diffusione in ambito regionale dei risultati degli studi e delle valutazioni effettuate a livello centrale, favorendo l’adozione di comportamenti coerenti con tali risultati” (cfr. sito AGENAS).
Ma altre competenze in materia di HTA possono rinvenirsi anche nel Ministero della Salute e nell’Istituto Superiore di Sanità.
Il fatto poi che le Regioni, anche alla luce dell’assetto da ultimo introdotto con la Legge n. 86 del 26 giungo 2024 (autonomia differenziata delle Regioni), possano stipulare intese con lo Stato per l’attribuzione di ulteriori forme e condizioni particolari di autonomia ai sensi dell’articolo 116 della Costituzione, anche in materia di Tutela della Salute, potrebbe di fatto introdurre la necessità di una maggior coinvolgimento di esse nelle valutazioni di HTA; il regionalismo, peraltro, laddove esistente, è un fenomeno istituzionalmente riconosciuto a livello dell’Unione Europea.
Le considerazioni sui possibili effetti nel contesto italiano sono molteplici e, con ogni probabilità, i prossimi anni vedranno le Istituzioni e i vari stakeholders misurarsi tra la necessitá di una uniformità delle valutazioni scientifiche a livello europeo e la complessità italiana che, in tema di HTA, ha sempre visto un proliferare di discussioni e competenze ma senza arrivare ad un reale elemento di sintesi.
Un aspetto appare abbastanza certo: sarà molto difficile consentire allo sviluppatore di tecnologie sanitarie di produrre documentazione ulteriore rispetto a quanto valutato a livello Europeo.
Ma dall’altra occorrerà vedere come potranno regolarsi le dinamiche valutative locali che riguarderanno la componente economiche della tecnologia, alla luce della capacità di spesa.
Non ultimo quali le conseguenze nell’ambito delle piattaforme di public procurement per consentire che venga comunque garantita la concorrenza tra imprese, nonostante una valutazione di HTA sia andata in direzione anziché in un'altra e poi, ancora, se l’HTA avrà anche la conseguenza di un impatto sui criteri per la determinazione del mercato.
In conclusione: i prossimi anni saranno molto intensi sul tema.
